编者按：

青少年发病的成人型糖尿病（MODY）是一种以常染色体显性遗传方式在家系内传递的早发但临床表现类似2型糖尿病（T2DM）的疾病，是最常见的一类单基因突变型糖尿病，占所有糖尿病患者的1%～5%。MODY起病隐匿，发病初期很少出现明显代谢紊乱，进展缓慢，临床表现多样，临床症状与1型及2型糖尿病均有重叠，且部分患者无典型的家族聚集表现或家系调查困难，临床上常被漏诊或误诊。

一、MODY的临床特点

目前通用的MODY诊断标准有以下3点：①家系内至少2代直系亲属均有糖尿病患者，且其传递符合常染色体显性遗传规律；②家系内至少有1个糖尿病患者的诊断年龄在25岁或以前；③糖尿病确诊后至少在2年内不需要使用胰岛素控制血糖[1]。迄今为止，已经发现14种MODY亚型，其中葡萄糖激酶（GCK）和肝细胞核因子（HNF）基因突变类型较为常见。GCK、HNF1α和HNF4α是常见的MODY致病基因，其次是HNF1β，其余致病基因均较为罕见。

（1）MODY 1型

是由编码HNF4α蛋白的HNF4α基因突变所致，HNF4α基因突变导致胰岛B细胞受葡萄糖刺激后分泌的胰岛素减少，且这种分泌缺陷随着时间的推移进行性加重。患者常在青春期或儿童期已出现高血糖，虽然磺酰脲类药物治疗的初始效果良好，但随着时间的推移与胰岛素分泌缺陷的进展，患者最终往往需要胰岛素治疗。HNF4α患者因血糖控制不佳发生微血管病变的风险与普通T2DM患者类似。

HNF4α-MODY的临床特点如下：①胎儿或新生儿存在过度胰岛素分泌，新生儿可出现一过性高胰岛素血症性低血糖，至少50%的患者出生时为巨大儿。②患者以胰岛素分泌缺陷为主，一般没有明显的胰岛素抵抗。③患者在起病早期对磺酰脲类药物较敏感，小剂量的磺酰脲类药物可维持良好的血糖控制。

（2）MODY 2型

由于编码GCK的基因突变所致。GCK的主要功能是将葡萄糖磷酸化为葡萄糖-6-磷酸，并充当胰岛B细胞的葡萄糖感受器，该酶的缺陷会导致葡萄糖刺激胰岛素分泌的阈值升高。

GCK-MODY的临床特点如下：①患者的高血糖通常稳定且轻微，主要表现为轻度空腹高血糖（5.7～8.3mmol/L）和HbA1c轻度升高（5.7%～7.6%）。②常规口服降血糖药物治疗效果差。③患者患糖尿病大血管和微血管并发症的危险非常低。

（3）MODY 3型

由于编码HNF1α蛋白的HNF1α基因突变所致，是白种人中最常见的MODY亚型。HNF1α基因突变可导致胰岛素分泌异常，和HNF4α-MODY类似，HNF1α-MODY患者没有明显的胰岛素抵抗，部分使用胰岛素治疗的患者在明确HNF1α基因存在突变后成功转换为磺酰脲类药物单药治疗。患者的胰岛素分泌缺陷会随着病程逐渐加重，最终往往需要胰岛素治疗。HNF1α-MODY患者发生微血管病变的比例较高。

HNF1α-MODY的临床特点如下：①由于HNF1α蛋白调控肾小管上皮细胞中钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）基因的表达，HNF1α基因突变可导致肾糖阈降低，出现尿糖阳性，类似于临床上使用SGLT2抑制剂，在未发病的基因突变携带者中也可检测到葡萄糖负荷引起的糖尿。②患者以胰岛素分泌缺陷为主，一般没有明显的胰岛素抵抗，常被误诊为1型糖尿病（T1DM）。③对磺酰脲类药物比较敏感，降血糖效果优于二甲双胍，治疗T2DM的标准剂量磺酰脲类药物偶可诱发低血糖。④和其他类型糖尿病相比，超敏C反应蛋白水平更低。

（4）MODY 4型

由编码PDX1蛋白的PDX1基因缺陷所致。此亚型至今只有少数家系报告，也许对其全貌尚不十分了解，有一点相对尚清楚，胰岛功能伤害一般较重，空腹血糖水平较高，一般在饮食干预的前提下使用胰岛素治疗。但常伴有肥胖和高胰岛素血症，而且像T2DM一样是一个普通现象。

（5）MODY 5型

由编码HNF1β蛋白的HNF1β基因缺陷所致。除了基因点突变外，HNF1β基因的大片段缺失也十分常见，约占所有HNF1β-MODY患者的50%，HNF1β基因的大片段缺失通常是17q12缺失综合征的一部分。此外，HNF1β-MODY患者中约有50%为新发突变，没有家族史。HNF1β-MODY患者的临床表型十分丰富，包括早发糖尿病、胰腺萎缩、泌尿生殖系统发育异常、缓慢进展的肾功能不全、低镁血症等。其中，肾脏的发育和功能异常是HNF1β-MODY的一个重要临床特征。与HNF1β基因点突变不同，HNF1β基因大片段缺失的患者还可合并出现神经、精神系统的异常。

HNF1β-MODY的临床特点如下：①患者可表现为各种肾脏发育异常，其中肾囊肿十分常见，还可表现为孤立肾、马蹄肾、肾积水、肾小管功能障碍等。患者常伴有缓慢进展的肾功能不全。②生殖系统畸形亦常见，男性患者可有隐睾、尿道下裂、附睾囊肿、输精管发育不全等。女性患者可表现为双角子宫、双子宫、子宫缺如、双阴道、阴道发育不全等。③由于HNF1β蛋白对于胰腺内外分泌腺的发育均十分重要，患者在发育阶段即存在胰岛B细胞数量不足，因此常在青春期或成年早期被确诊为糖尿病，且通常需要胰岛素治疗。④影像学可表现为胰腺萎缩（部分胰腺组织缺如），同时合并胰腺外分泌腺功能障碍，粪便弹性蛋白酶减少。⑤患者常表现为低镁血症，同时合并低尿钙，个别患者还可合并出现甲状旁腺功能亢进。⑥患者可有肝酶升高及胆汁淤积，可有高尿酸血症及痛风发作。⑦大片段缺失的患者还可合并神经、精神系统异常，如孤独症、癫痫、认知障碍等。

二、MODY的筛查

当临床上遇到的糖尿病患者存在以下特征时，需考虑MODY的可能性：①家族成员中有多人确诊糖尿病，并符合常染色体显性遗传学特征。②新生儿糖尿病或新生儿低血糖的个人史或家族史。③早发糖尿病（起病年龄＜35岁，＜25岁时可能性更大）。④具有不同于T1DM的临床特点，即确诊时T1DM相关自身抗体均为阴性；治疗所需要的胰岛素剂量较小；诊断为T1DM 3～5年后仍能够产生胰岛素（血糖＞4 mmol/L 时，C肽＞0.6 ng/ml或200 pmol/L）；停用胰岛素不会发生酮症。⑤具有不同于T2DM的临床特征，即45岁之前起病且体重指数（BMI）及腰围正常或偏低；甘油三酯正常或偏低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）正常或升高。⑥轻度、持续的、无进展的空腹高血糖，常规降血糖药物治疗效果不佳。⑦对于磺酰脲类药物过于敏感。⑧影像学提示胰腺发育或形态学异常。⑨具有胰腺以外的综合征样临床表现（如泌尿生殖系统发育异常，合并神经、精神系统异常等）[2,3]。

值得注意的是，针对高度疑似MODY的患者，基因检测是明确诊断的金标准。

三、MODY的治疗[4,5]

生活方式干预

所有糖尿病患者均建议优先进行饮食干预，尤其是当血糖和HbA1c水平仍在“非糖尿病”范围内时，合理的策略是使用低碳水化合物、低热量饮食，减少含糖饮料和果汁的摄入，增加低糖水果和蔬菜的摄入量，保持健康的生活方式。建议坚持每天进行60min中等强度运动。

降血糖药物

（1）HNF4α-MODY（MODY 1型）：患者对磺酰脲类药物敏感，且可以发挥胰腺外作用，如减少肝脏的葡萄糖输出和增强外周组织胰岛素敏感性，但需注意从小剂量起始以避免低血糖；也有患者使用DPP-4抑制剂（DPP-4i）能获得很好的降血糖效果，同时避免低血糖的发生。

（2）GCK-MODY（MODY 2型）：患者通常无症状，血糖轻度升高，尤其以空腹血糖水平升高常见，餐后血糖变化不明显，微血管并发症少见，建议仅使用饮食干预，不推荐使用药物治疗，但妊娠期建议使用胰岛素来防止胎儿过度生长，并建议给予高于标准剂量的胰岛素。

（3）HNF1α-MODY（MODY 3型）：治疗取决于年龄和HbA1c水平，很大程度上与MODY 1型治疗选择类似。若HbA1c<6.5%，则一线治疗应采用低糖饮食。当饮食干预不能满足血糖控制时可使用磺酰脲类药物治疗，治疗时要注意避免低血糖的发生。建议在成年人中使用的初始剂量为有效量的1/4，并在血糖控制的基础上逐步增加。但是长期使用磺酰脲类药物仍可能导致体重增加和内源性胰岛素分泌减少，最终部分患者可能进展为胰岛素依赖的T2DM。GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）和DPP-4i可减少胰岛β细胞凋亡，促进胰岛β细胞生成，在降低血糖水平的同时增加内源性胰岛素水平。临床研究也发现GLP-1RA在MODY 3型治疗中能获得和磺酰脲类药物相当的降血糖效果，以及更低的低血糖发生率。因此，GLP-1RA和DPP-4i在MODY3型患者中可能带来更多临床获益。

（4）PDX1-MODY（MODY 4型）：患者的显著特征是12岁以前出现肥胖和高胰岛素血症，故应密切随访与严重高血糖相关的心血管并发症和微血管并发症。对于MODY 4型的治疗，建议使用口服降血糖药或胰岛素，如二甲双胍、DPP-4i，其中大多数MODY 4型患者需要使用胰岛素。

（5）HNF1β-MODY（MODY 5型）：由于MODY5型患者合并胰腺发育不良和一定程度的肝胰岛素抵抗，因此对磺酰脲类药物的反应不敏感，可能需要早期胰岛素治疗。另外，其他并发症和合并症（如肾脏疾病、肝功能不全、血脂异常）也需要积极处理。肾脏管理尤其重要。MODY 5型多合并低镁血症，应注意监测患者电解质情况，适当补镁，维持电解质代谢平衡；部分患者合并早发痛风、高尿酸血症、胰腺外分泌功能下降等，均需积极对症处理。

四、总结

综上，MODY是一类特殊类型糖尿病，临床评估和基因检测可用于诊断和分类。MODY的治疗有亚型特异性，对于不同亚型应制定个体化治疗方案。临床医生应全面了解MODY的临床特点和发病机制，以便准确诊断患者，需对患者进行个体化管理和随访，并对患者家庭成员进行糖尿病筛查。

本文由广东医科大学附属医院内分泌代谢科骆梓恒医生供稿

参考文献：

[1] Urakami T. Maturity-onset diabetes of the young (MODY): current perspectives on diagnosis and treatment.Diabetes Metab Syndr Obes. 2019;12:1047-1056.

[2] Kant R, Davis A, Verma V. Maturity-Onset Diabetes of the Young: Rapid Evidence Review.Am Fam Physician. 2022;105(2):162-167.

[3] Urbanova J, Brunerova L, Broz J. How can maturity-onset diabetes of the young be identified among more common diabetes subtypes?Wien Klin Wochenschr. 2019;131(17-18):435-441.

[4] Younis H, Ha SE, Jorgensen BG, Verma A, Ro S. Maturity-Onset Diabetes of the Young: Mutations, Physiological Consequences, and Treatment Options.J Pers Med. 2022;12(11):1762.

[5] Zečević K, Volčanšek Š, Katsiki N, et al. Maturity-onset diabetes of the young (MODY) - in search of ideal diagnostic criteria and precise treatment.Prog Cardiovasc Dis. 2024;85:14-25.

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